这个世(shi)界上最赚钱的药(yao)物品类是什么？是新晋药(yao)王K药(yao)所代(dai)表(biao)的PD-1药(yao)物，还是一(yi)针上百万元的CAR-T疗法？
其实都不是。这两(liang)个药(yao)物品类虽然含金量很高，但患者基数(shu)却较(jiao)为有限，真正赚钱的药(yao)物一(yi)定是患者基数(shu)足够(gou)大(da)的，如一(yi)款兼具降糖(tang)和减肥功(gong)效的GLP-1药(yao)物就撑起了诺和诺德(de)5000亿美(mei)元的市值。由此(ci)可见(jian)，一(yi)款优秀的慢性病药(yao)物，就是一(yi)台永动的印钞机。
遵循这一(yi)逻辑，同样(yang)拥有大(da)量患者群的降脂药(yao)无疑拥有着极大(da)潜力。在人口老龄化(hua)的趋势下(xia)，高血脂已然成为与高血糖(tang)、肥胖同等量级的药(yao)物市场(chang)。与GLP-1带来的糖(tang)尿病迭代(dai)类似(si)，降脂药(yao)赛道实则也正迎来由PCSK9抑制剂带来的变革。
01 一(yi)个即将逝去的时(shi)代(dai)
当人类脂肪摄入(ru)过多，就易引发高脂血症，亦称为高血脂。它是一(yi)种体内脂代(dai)谢紊乱引起代(dai)谢性疾病，通常表(biao)现为血浆中(zhong)甘油(you)三酯与总胆固醇升高、低密度脂蛋(dan)白胆固醇升高、高密度脂蛋(dan)白胆固醇降低。
由于高血脂一(yi)般并没有太多不适症状，因此(ci)很多患者都轻视(shi)了这种疾病。实际上，长期(qi)高血脂会诱(you)发动脉粥样(yang)硬(ying)化(hua)、冠心病、肾病、肝病等一(yi)系列疾病。据世(shi)界卫生组织的数(shu)据，每(mei)年约有1700万人死于这种慢性疾病，占全球总死亡人数(shu)的约30%。
降血脂药(yao)物研发，最早可以追溯(su)至100多年前(qian)。目前(qian)主流的降血脂药(yao)物有他汀类（阿托伐(fa)他汀、匹伐(fa)他汀等）、贝特类（非诺贝特、吉(ji)非贝齐等）、胆酸螯合剂（考来替泊、盐酸考来维仑等）、烟酸类（烟酸缓释片(pian)）、胆固醇吸收抑制剂（依折麦布）等。
纵观整个降脂药(yao)赛道，我国降脂药(yao)市场(chang)天花板随(sui)着时(shi)间而持续(xu)抬升。2017-2022年，我国降脂药(yao)市场(chang)规模从274.4亿元上升至470亿元，年复合增(zeng)长率11.36%，2023年市场(chang)规模已经超过500亿元。
图：中(zhong)国降脂药(yao)行业市场(chang)规模预测及增(zeng)速 ，来源：共研网
所有的降脂药(yao)物中(zhong)，他汀类药(yao)物是最主流药(yao)物，占我国降脂药(yao)总规模的90%以上。通过选择性抑制胆固醇的合成限速酶HMG-CoA（羟甲戊二酰辅酶A）还原酶，上调细(xi)胞表(biao)面LDL(低密度脂蛋(dan)白)受体，加(jia)速血清LDL分解代(dai)谢，抑制VLDL（极低密度脂蛋(dan)白）合成，可以显著降低血清中(zhong)的血脂四项。
自1976年“他汀之(zhi)父”远藤章发现他汀类药(yao)物以来，这一(yi)大(da)类药(yao)物已经经历了三次技(ji)术迭代(dai)。目前(qian)常用的他汀类药(yao)物主要为第三代(dai)他汀类药(yao)物：阿托伐(fa)他汀、瑞舒伐(fa)他汀，以及匹伐(fa)他汀等。
图：传统降脂药(yao)一(yi)览，来源：中(zhong)金公(gong)司
凭(ping)借降脂效果以及在药(yao)物安全性方面的显著优势，第三代(dai)他汀类药(yao)物在降脂药(yao)市场(chang)中(zhong)具有无可撼动的地位。辉(hui)瑞的立普妥（阿托伐(fa)他汀）作为第三代(dai)他汀类药(yao)物的典型代(dai)表(biao)，在2011年专(zhuan)利到期(qi)前(qian)曾连续(xu)8年销售额超过百亿美(mei)元，是修美(mei)乐和K药(yao)之(zhi)前(qian)的“药(yao)王”。
聚焦中(zhong)国市场(chang)，2022年我国总体医疗机构他汀类药(yao)物销售额达(da)112.3亿元，其中(zhong)第三代(dai)他汀合计占总体他汀类市场(chang)的84.9%（阿托伐(fa)他汀以占比56.2%、瑞舒伐(fa)他汀23.5%、匹伐(fa)他汀5.2%）。
不过，随(sui)着专(zhuan)利保(bao)护过期(qi)，他汀类药(yao)物成为国内企业仿制药(yao)申报和一(yi)致性评价的热点，也是集采的重要品种。在前(qian)3批集采中(zhong)，就有4个品种被纳入(ru)，中(zhong)标产品价格大(da)幅降价的同时(shi)高血脂药(yao)物市场(chang)格局正在被重塑。
一(yi)个属于他汀类药(yao)物的时(shi)代(dai)正在逝去。
02 PCSK9抑制剂登上舞台
虽然他汀类药(yao)物在降脂药(yao)领域(yu)拥有稳固的霸(ba)主地位，但其使用时(shi)也存在一(yi)些局限性，如在治疗动脉粥样(yang)硬(ying)化(hua)中(zhong)单用他汀治疗LDL-C达(da)标率不高、加(jia)倍剂量降脂疗效有限、不耐受、需要每(mei)日服用容易导致漏服等。
这些不足导致，患者迫切(qie)需要一(yi)款更安全、强效的降脂药(yao)物来解决他汀类药(yao)物存在的问题。基于这一(yi)预期(qi)，新型降脂药(yao)PCSK9抑制剂在2015年7月横空(kong)出(chu)世(shi)，为患者提供了全新的治疗模式。
PCSK9（前(qian)蛋(dan)白转化(hua)酶枯(ku)草溶菌素9）会与LDL-R（低密度脂蛋(dan)白受体）结合，加(jia)速LDL-R的降解。由于LDL缺少受体，因此(ci)其携带的低密度胆固醇无法被肝脏清除，这也就自然导致了人类血脂的身(shen)高。
与他汀类药(yao)物抑制胆固醇的合成不同，PCSK9抑制剂通过与血液中(zhong)PCSK9结合，阻碍其结合细(xi)胞表(biao)面LDL-R，从而导致细(xi)胞表(biao)面的LDL-R数(shu)量增(zeng)加(jia)，使血液中(zhong)的LDL-C减少。
相关临(lin)床数(shu)据显示，与他汀类药(yao)物相比，PCSK9抑制剂能够(gou)降低LDL-C水平50%以上，并降低心血管(guan)疾病风险；除注射部位反应外，PCSK9抑制剂的安全性与安慰剂组相当，不会引起肌肉毒性、肝酶升高、神经认知事件(jian)、新发糖(tang)尿病的风险，重大(da)副作用罕见(jian)。
PCSK9抑制剂的出(chu)现，不仅为患者提供了更多降脂治疗方案，也让高血脂这个逐(zhu)渐萎(wei)缩的赛道重新有了新的增(zeng)长点。
截止目前(qian)，全球共有四款PCSK9抑制剂获批上市，分别是安进的依洛尤单抗（Repatha）、赛诺菲/再生元的阿利西尤单抗（Praluent）、诺华的英克(ke)司兰（Leqvio）、信(xin)达(da)生物的托莱(lai)西单抗。
图：全球PCSK9药(yao)物一(yi)览，来源：锦缎研究院
Repatha与Praluent均(jun)是2015年获批的产品，但两(liang)者营收增(zeng)速却并不相同。在安进的助(zhu)力下(xia)，Repatha早在2021年就突破10亿美(mei)元大(da)关，成为药(yao)王级产品，2023年营收更是飙升至16.35亿美(mei)元。而Praluent虽然营收也在增(zeng)长，但却在2018年开始出(chu)现放缓，至2023年也不过仅有6.4亿美(mei)元的营收。
除两(liang)款2015年获批的PCSK9单抗药(yao)物外，诺华的小核(he)酸药(yao)物Leqvio于2020年12月获批上市。凭(ping)借较(jiao)长的药(yao)效，让其销量急剧上升，2023年Leqvio全年销售额3.55亿美(mei)元，同比增(zeng)长2.17倍，有望(wang)在今年实现销售端(duan)的进一(yi)步(bu)放量。
聚焦国内市场(chang)，Repatha和Praluent分别于2018年及2019年获批，并在2021年纳入(ru)医保(bao)；诺华的Leqvio也在去年8月获批上市。就在Leqvio上市同月，信(xin)达(da)生物的托莱(lai)西单抗也获批上市，成为首个国产PCSK9抑制剂，也是全球第三个PCSK9单抗药(yao)物。
托莱(lai)西单抗的上市，标志着国内PCSK9抑制剂开始进入(ru)自主创新时(shi)代(dai)。
03 PCSK9的爆发元年？
安进Repatha商业化(hua)得到验证，PCSK9已然成为他汀类药(yao)物之(zhi)后最为有效的降脂靶点。
在巨大(da)的潜在市场(chang)诱(you)惑下(xia)，国内外企业争相布局PCSK9抑制剂新药(yao)，PCSK9也成为降脂药(yao)赛道竞争最为激烈的靶点。
目前(qian)除已上市的4款PCSK9抑制剂外，另有至少23款PCSK9药(yao)物处(chu)于临(lin)床实验阶段，其中(zhong)康方的伊(yi)努西单抗、君实的昂戈瑞西单抗、恒(heng)瑞的瑞卡(ka)西单抗都处(chu)于申报上市的阶段。
昂戈瑞西单抗（君实生物）
君实生物是国内首个进入(ru)临(lin)床的PCSK9药(yao)物，早在2016年8月就获得IND许可。但较(jiao)为可惜的是，它还是在临(lin)床之(zhi)中(zhong)慢了信(xin)达(da)生物一(yi)步(bu)。2023年4月，昂戈瑞西单抗正式提交NDA，并于4月初提交了两(liang)项新适应症NDA。它是目前(qian)适应症布局最广的国产PCSK9药(yao)物，也极有可能成为第二款上市的国产PCSK9药(yao)物。
伊(yi)努西单抗（康方生物）
伊(yi)努西单抗是康方生物与东(dong)瑞制药(yao)合资公(gong)司康融东(dong)方开发的创新PCSK9单克(ke)隆抗体，用于治疗原发型高胆固醇血症和混合型高脂血症。它于2017年5月获批IND，并于2023年6月提交NDA。
瑞卡(ka)西单抗（恒(heng)瑞医药(yao)）
瑞卡(ka)西单抗同样(yang)是一(yi)款抗PCSK9的人源化(hua)单克(ke)隆抗体，用于治疗高胆固醇血症患者。临(lin)床研究结果显示，瑞卡(ka)西单抗联合他汀类药(yao)物可显著降低高胆固醇血症患者“坏胆固醇”水平，给药(yao)间隔时(shi)间长达(da)12周(zhou)。虽然瑞卡(ka)西单抗在2018年3月才进入(ru)临(lin)床研究，但其却凭(ping)借恒(heng)瑞医药(yao)超凡的临(lin)床执行力，与康方生物同月提交NDA。
目前(qian)，这三款PCSK9单抗均(jun)进入(ru)NDA环节，极有可能在今年获批。再加(jia)上信(xin)达(da)生物的托莱(lai)西单抗和两(liang)款进口产品，国内PCSK9单抗极有可能进入(ru)商业化(hua)爆发元年。
不过，PCSK9单抗药(yao)物本身(shen)也存在一(yi)定的局限性。首先，注射剂型的PCSK9单抗不如口服的他汀类药(yao)物使用方便，Repatha和Praluent需要每(mei)月注射1-2次，患者依从性较(jiao)低；其次目前(qian)PCSK9单抗药(yao)物每(mei)年用药(yao)成本是他汀类药(yao)物是数(shu)倍，一(yi)定程度上限制了其临(lin)床使用。
因此(ci)，开发长效药(yao)物以及更便捷的口服药(yao)物是各(ge)大(da)药(yao)企下(xia)阶段需要攻克(ke)的重点。
小核(he)酸药(yao)物的高特异(yi)性、高效性以及长效性对慢病管(guan)理有着得天独厚的优势。除了诺华的Leqvio，国内的瑞博生物、大(da)睿生物、靖因生物、圣因生物、安龙生物等也已进行了布局，其中(zhong)瑞博生物的RBD7022、圣因生物的SGB-3403、大(da)睿生物的RN-0191已进入(ru)临(lin)床I期(qi)。
图：国内PCSK9小核(he)酸药(yao)物研发管(guan)线，来源：医药(yao)魔方
此(ci)外，阿斯利康的AZD8233靶向PCSK9的反义寡(gua)核(he)苷酸（ASO）同样(yang)属于小核(he)酸药(yao)物，在2b期(qi)临(lin)床试验中(zhong)，该药(yao)将高胆固醇血症患者的LDL-C水平降低73%。同时(shi)，针对该药(yao)的口服剂型也在研究中(zhong)。
在口服PCSK9抑制剂方面，多肽(tai)及小分子化(hua)药(yao)更有优势。
默沙(sha)东(dong)的MK-0616是一(yi)种大(da)环多肽(tai)化(hua)合物，具有同时(shi)扰乱低密度脂蛋(dan)白受体和PCSK9蛋(dan)白结合的能力。2023年7月，该药(yao)进入(ru)III期(qi)临(lin)床研究。
国内西威(wei)埃医药(yao)研发的CVI-LM001是世(shi)界上首个进入(ru)临(lin)床Ⅱ期(qi)研究阶段的口服小分子PCSK9合成抑制剂。已完成的四个I期(qi)临(lin)床试验结果显示，该药(yao)有优异(yi)的安全性、耐受性和良好的药(yao)代(dai)动力学特征。
长效和口服PCSK9抑制剂的出(chu)现补齐了PCSK9单抗药(yao)物的短板，这也是这个庞大(da)的潜力赛道未来进一(yi)步(bu)迭代(dai)的空(kong)间。随(sui)着国内布局PCSK9药(yao)物企业的增(zeng)多，高血脂治疗格局或将迎来全面颠覆，而当下(xia)的2024年则有可能是一(yi)切(qie)的源点。