这个世界(jie)上最(zui)赚钱的药(yao)物品类是什(shi)么？是新晋药(yao)王K药(yao)所代表的PD-1药(yao)物，还(hai)是一(yi)针上百万元的CAR-T疗法？
其实(shi)都不是。这两个药(yao)物品类虽然含金量很(hen)高(gao)，但患者基数却较为有限，真正(zheng)赚钱的药(yao)物一(yi)定是患者基数足够大的，如一(yi)款兼(jian)具降糖和减肥(fei)功效的GLP-1药(yao)物就撑起了诺和诺德5000亿美元的市值。由此可见，一(yi)款优秀的慢性病(bing)药(yao)物，就是一(yi)台永动的印钞机。
遵循这一(yi)逻辑，同样拥有大量患者群的降脂药(yao)无疑拥有着极大潜力。在人口老龄化的趋势下，高(gao)血脂已然成为与高(gao)血糖、肥(fei)胖(pang)同等量级的药(yao)物市场。与GLP-1带来的糖尿病(bing)迭代类似，降脂药(yao)赛道实(shi)则(ze)也(ye)正(zheng)迎来由PCSK9抑(yi)制剂带来的变革。
01 一(yi)个即将(jiang)逝去的时代
当人类脂肪摄入过多，就易引(yin)发高(gao)脂血症，亦称为高(gao)血脂。它是一(yi)种(zhong)体内脂代谢紊(wen)乱引(yin)起代谢性疾病(bing)，通常表现为血浆中甘油三酯与总胆固醇升高(gao)、低密度(du)脂蛋白(bai)胆固醇升高(gao)、高(gao)密度(du)脂蛋白(bai)胆固醇降低。
由于高(gao)血脂一(yi)般并(bing)没有太多不适症状，因(yin)此很(hen)多患者都轻视(shi)了这种(zhong)疾病(bing)。实(shi)际上，长期高(gao)血脂会诱发动脉粥样硬化、冠(guan)心病(bing)、肾病(bing)、肝(gan)病(bing)等一(yi)系列疾病(bing)。据世界(jie)卫(wei)生组织的数据，每年约有1700万人死于这种(zhong)慢性疾病(bing)，占全球总死亡人数的约30%。
降血脂药(yao)物研发，最(zui)早可以追溯至100多年前。目前主流的降血脂药(yao)物有他(ta)汀类（阿托伐他(ta)汀、匹伐他(ta)汀等）、贝(bei)特类（非诺贝(bei)特、吉非贝(bei)齐等）、胆酸(suan)螯合剂（考来替泊、盐(yan)酸(suan)考来维仑等）、烟酸(suan)类（烟酸(suan)缓释片）、胆固醇吸收(shou)抑(yi)制剂（依折(she)麦布）等。
纵观整个降脂药(yao)赛道，我国降脂药(yao)市场天花板随着时间而持续抬升。2017-2022年，我国降脂药(yao)市场规模从274.4亿元上升至470亿元，年复(fu)合增长率11.36%，2023年市场规模已经超过500亿元。
图：中国降脂药(yao)行业(ye)市场规模预测及增速 ，来源：共研网
所有的降脂药(yao)物中，他(ta)汀类药(yao)物是最(zui)主流药(yao)物，占我国降脂药(yao)总规模的90%以上。通过选择性抑(yi)制胆固醇的合成限速酶HMG-CoA（羟甲戊二酰(xian)辅酶A）还(hai)原酶，上调细胞表面LDL(低密度(du)脂蛋白(bai))受体，加速血清LDL分解代谢，抑(yi)制VLDL（极低密度(du)脂蛋白(bai)）合成，可以显著降低血清中的血脂四项(xiang)。
自1976年“他(ta)汀之父”远藤章(zhang)发现他(ta)汀类药(yao)物以来，这一(yi)大类药(yao)物已经经历了三次技术迭代。目前常用的他(ta)汀类药(yao)物主要(yao)为第三代他(ta)汀类药(yao)物：阿托伐他(ta)汀、瑞舒伐他(ta)汀，以及匹伐他(ta)汀等。
图：传统降脂药(yao)一(yi)览，来源：中金公司
凭借(jie)降脂效果以及在药(yao)物安全性方面的显著优势，第三代他(ta)汀类药(yao)物在降脂药(yao)市场中具有无可撼动的地位。辉瑞的立普妥(tuo)（阿托伐他(ta)汀）作为第三代他(ta)汀类药(yao)物的典型(xing)代表，在2011年专利到期前曾连续8年销售额超过百亿美元，是修美乐和K药(yao)之前的“药(yao)王”。
聚焦中国市场，2022年我国总体医疗机构他(ta)汀类药(yao)物销售额达112.3亿元，其中第三代他(ta)汀合计占总体他(ta)汀类市场的84.9%（阿托伐他(ta)汀以占比56.2%、瑞舒伐他(ta)汀23.5%、匹伐他(ta)汀5.2%）。
不过，随着专利保护过期，他(ta)汀类药(yao)物成为国内企业(ye)仿(fang)制药(yao)申报和一(yi)致性评(ping)价的热(re)点，也(ye)是集采的重要(yao)品种(zhong)。在前3批集采中，就有4个品种(zhong)被(bei)纳入，中标产品价格大幅(fu)降价的同时高(gao)血脂药(yao)物市场格局正(zheng)在被(bei)重塑。
一(yi)个属于他(ta)汀类药(yao)物的时代正(zheng)在逝去。
02 PCSK9抑(yi)制剂登上舞台
虽然他(ta)汀类药(yao)物在降脂药(yao)领域拥有稳(wen)固的霸主地位，但其使用时也(ye)存在一(yi)些局限性，如在治疗动脉粥样硬化中单用他(ta)汀治疗LDL-C达标率不高(gao)、加倍剂量降脂疗效有限、不耐受、需要(yao)每日服用容(rong)易导致漏服等。
这些不足导致，患者迫切需要(yao)一(yi)款更安全、强(qiang)效的降脂药(yao)物来解决他(ta)汀类药(yao)物存在的问题(ti)。基于这一(yi)预期，新型(xing)降脂药(yao)PCSK9抑(yi)制剂在2015年7月横空出世，为患者提(ti)供(gong)了全新的治疗模式。
PCSK9（前蛋白(bai)转化酶枯草溶菌素(su)9）会与LDL-R（低密度(du)脂蛋白(bai)受体）结合，加速LDL-R的降解。由于LDL缺少受体，因(yin)此其携(xie)带的低密度(du)胆固醇无法被(bei)肝(gan)脏清除，这也(ye)就自然导致了人类血脂的身(shen)高(gao)。
与他(ta)汀类药(yao)物抑(yi)制胆固醇的合成不同，PCSK9抑(yi)制剂通过与血液中PCSK9结合，阻碍其结合细胞表面LDL-R，从而导致细胞表面的LDL-R数量增加，使血液中的LDL-C减少。
相关临床数据显示(shi)，与他(ta)汀类药(yao)物相比，PCSK9抑(yi)制剂能够降低LDL-C水平50%以上，并(bing)降低心血管疾病(bing)风险(xian)；除注射部(bu)位反应外，PCSK9抑(yi)制剂的安全性与安慰剂组相当，不会引(yin)起肌肉毒性、肝(gan)酶升高(gao)、神经认知事件(jian)、新发糖尿病(bing)的风险(xian)，重大副作用罕见。
PCSK9抑(yi)制剂的出现，不仅为患者提(ti)供(gong)了更多降脂治疗方案，也(ye)让高(gao)血脂这个逐渐萎缩的赛道重新有了新的增长点。
截止目前，全球共有四款PCSK9抑(yi)制剂获批上市，分别是安进的依洛尤单抗（Repatha）、赛诺菲/再生元的阿利西尤单抗（Praluent）、诺华(hua)的英克司兰（Leqvio）、信达生物的托莱西单抗。
图：全球PCSK9药(yao)物一(yi)览，来源：锦缎研究(jiu)院
Repatha与Praluent均是2015年获批的产品，但两者营(ying)收(shou)增速却并(bing)不相同。在安进的助力下，Repatha早在2021年就突破10亿美元大关，成为药(yao)王级产品，2023年营(ying)收(shou)更是飙升至16.35亿美元。而Praluent虽然营(ying)收(shou)也(ye)在增长，但却在2018年开始出现放缓，至2023年也(ye)不过仅有6.4亿美元的营(ying)收(shou)。
除两款2015年获批的PCSK9单抗药(yao)物外，诺华(hua)的小核(he)酸(suan)药(yao)物Leqvio于2020年12月获批上市。凭借(jie)较长的药(yao)效，让其销量急剧上升，2023年Leqvio全年销售额3.55亿美元，同比增长2.17倍，有望在今年实(shi)现销售端的进一(yi)步放量。
聚焦国内市场，Repatha和Praluent分别于2018年及2019年获批，并(bing)在2021年纳入医保；诺华(hua)的Leqvio也(ye)在去年8月获批上市。就在Leqvio上市同月，信达生物的托莱西单抗也(ye)获批上市，成为首个国产PCSK9抑(yi)制剂，也(ye)是全球第三个PCSK9单抗药(yao)物。
托莱西单抗的上市，标志着国内PCSK9抑(yi)制剂开始进入自主创(chuang)新时代。
03 PCSK9的爆发元年？
安进Repatha商业(ye)化得到验证，PCSK9已然成为他(ta)汀类药(yao)物之后最(zui)为有效的降脂靶点。
在巨大的潜在市场诱惑(huo)下，国内外企业(ye)争相布局PCSK9抑(yi)制剂新药(yao)，PCSK9也(ye)成为降脂药(yao)赛道竞(jing)争最(zui)为激烈的靶点。
目前除已上市的4款PCSK9抑(yi)制剂外，另有至少23款PCSK9药(yao)物处于临床实(shi)验阶段，其中康方的伊努西单抗、君(jun)实(shi)的昂戈瑞西单抗、恒瑞的瑞卡西单抗都处于申报上市的阶段。
昂戈瑞西单抗（君(jun)实(shi)生物）
君(jun)实(shi)生物是国内首个进入临床的PCSK9药(yao)物，早在2016年8月就获得IND许可。但较为可惜的是，它还(hai)是在临床之中慢了信达生物一(yi)步。2023年4月，昂戈瑞西单抗正(zheng)式提(ti)交NDA，并(bing)于4月初提(ti)交了两项(xiang)新适应症NDA。它是目前适应症布局最(zui)广的国产PCSK9药(yao)物，也(ye)极有可能成为第二款上市的国产PCSK9药(yao)物。
伊努西单抗（康方生物）
伊努西单抗是康方生物与东瑞制药(yao)合资(zi)公司康融东方开发的创(chuang)新PCSK9单克隆抗体，用于治疗原发型(xing)高(gao)胆固醇血症和混合型(xing)高(gao)脂血症。它于2017年5月获批IND，并(bing)于2023年6月提(ti)交NDA。
瑞卡西单抗（恒瑞医药(yao)）
瑞卡西单抗同样是一(yi)款抗PCSK9的人源化单克隆抗体，用于治疗高(gao)胆固醇血症患者。临床研究(jiu)结果显示(shi)，瑞卡西单抗联合他(ta)汀类药(yao)物可显著降低高(gao)胆固醇血症患者“坏(huai)胆固醇”水平，给(gei)药(yao)间隔(ge)时间长达12周。虽然瑞卡西单抗在2018年3月才进入临床研究(jiu)，但其却凭借(jie)恒瑞医药(yao)超凡的临床执行力，与康方生物同月提(ti)交NDA。
目前，这三款PCSK9单抗均进入NDA环节，极有可能在今年获批。再加上信达生物的托莱西单抗和两款进口产品，国内PCSK9单抗极有可能进入商业(ye)化爆发元年。
不过，PCSK9单抗药(yao)物本身(shen)也(ye)存在一(yi)定的局限性。首先，注射剂型(xing)的PCSK9单抗不如口服的他(ta)汀类药(yao)物使用方便，Repatha和Praluent需要(yao)每月注射1-2次，患者依从性较低；其次目前PCSK9单抗药(yao)物每年用药(yao)成本是他(ta)汀类药(yao)物是数倍，一(yi)定程度(du)上限制了其临床使用。
因(yin)此，开发长效药(yao)物以及更便捷的口服药(yao)物是各大药(yao)企下阶段需要(yao)攻克的重点。
小核(he)酸(suan)药(yao)物的高(gao)特异性、高(gao)效性以及长效性对慢病(bing)管理(li)有着得天独厚(hou)的优势。除了诺华(hua)的Leqvio，国内的瑞博生物、大睿生物、靖因(yin)生物、圣因(yin)生物、安龙生物等也(ye)已进行了布局，其中瑞博生物的RBD7022、圣因(yin)生物的SGB-3403、大睿生物的RN-0191已进入临床I期。
图：国内PCSK9小核(he)酸(suan)药(yao)物研发管线(xian)，来源：医药(yao)魔方
此外，阿斯(si)利康的AZD8233靶向PCSK9的反义寡核(he)苷酸(suan)（ASO）同样属于小核(he)酸(suan)药(yao)物，在2b期临床试验中，该药(yao)将(jiang)高(gao)胆固醇血症患者的LDL-C水平降低73%。同时，针对该药(yao)的口服剂型(xing)也(ye)在研究(jiu)中。
在口服PCSK9抑(yi)制剂方面，多肽及小分子化药(yao)更有优势。
默沙东的MK-0616是一(yi)种(zhong)大环多肽化合物，具有同时扰乱低密度(du)脂蛋白(bai)受体和PCSK9蛋白(bai)结合的能力。2023年7月，该药(yao)进入III期临床研究(jiu)。
国内西威埃医药(yao)研发的CVI-LM001是世界(jie)上首个进入临床Ⅱ期研究(jiu)阶段的口服小分子PCSK9合成抑(yi)制剂。已完成的四个I期临床试验结果显示(shi)，该药(yao)有优异的安全性、耐受性和良好(hao)的药(yao)代动力学特征。
长效和口服PCSK9抑(yi)制剂的出现补齐了PCSK9单抗药(yao)物的短板，这也(ye)是这个庞大的潜力赛道未来进一(yi)步迭代的空间。随着国内布局PCSK9药(yao)物企业(ye)的增多，高(gao)血脂治疗格局或(huo)将(jiang)迎来全面颠覆，而当下的2024年则(ze)有可能是一(yi)切的源点。